2023年7月23日，International Journal of biological sciences杂志在线发表了3344体育官方入口杜昌升教授课题组完成的题为“Purinergic receptor P2Y12 boosts autoimmune hepatitis through hexokinase 2-dependent glycolysis in T cells”的研究论文。本文通过构建小鼠自身免疫性肝炎模型，发现嘌呤受体P2Y12在自身免疫性肝炎疾病进展中的关键作用，抑制P2Y12可有效减轻自身免疫性肝炎小鼠的疾病进程。

肝炎已成为一个日益严重的健康问题，肝炎的发病率在全球范围内不断上升，如果没有临床干预和治疗，最终会导致肝硬化甚至肝癌。自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）的特点是激活免疫细胞，并分泌促炎症介质（如IFN-γ和IL-6），同时伴随丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，诱发肝细胞凋亡和凝固，导致肝脏病变，严重威胁人类健康和生命。然而，目前的治疗药物只是部分阻止AIH疾病的进展，并不能完全缓解以及治愈。因此，AIH的治疗仍然是一个巨大的挑战。这种情况促使我们通过研究AIH的具体发病机制进一步寻找治疗新靶点。

在本研究中，我们通过在ConA诱导的AIH动物模型中发现，敲除P2Y12或使用P2Y12抑制剂（替格瑞洛和氯吡格雷）均可下调淋巴细胞分泌IFN-γ的能力和减少肝脏中的淋巴细胞数量，缓解AIH的疾病发病程度。在体外敲除P2Y12或使用P2Y12抑制剂（替格瑞洛和氯吡格雷）同样能够显著抑制产生IFN-γ的T细胞百分比。进一步的研究表明，P2Y12通过调控糖酵解中的限速酶己糖激酶2参与疾病进程。此外，我们发现P2Y12抑制剂可降低健康人和AIH病人外周血T细胞体外分泌IFN-γ的能力，减少T细胞反应。总之，我们的工作表明抑制嘌呤受体P2Y12可减少T细胞的炎症反应，减轻AIH疾病的临床症状，这表明P2Y12可能是治疗AIH的一种有希望的潜在药物靶点。

图1：P2Y12通过PI3K/AKT信号通路促进己糖激酶活性促进糖酵解，从而促进T细胞的炎症反应，加重AIH疾病进程，这些发现提示P2Y12将成为AIH治疗的新突破口。

本研究在杜昌升教授指导下完成。论文的第一作者为来自3344体育官方入口博士研究生庄伟，刘光宇和上海肺科医院的博士研究生刘修成。参与此项研究工作的还有3344体育官方入口的吕婕老师，研究生谢玲、王纯、韩三省、凯迪热亚·赛买尔以及3344体育官方入口上海信号转导与疾病研究重点实验室的张儒老师、石昌杰老师和花秋红老师。杜昌升教授为本论文的独立通讯作者。以上研究得到国家自然科学基金的资助。