科研进展

杜昌升教授课题组发现新型小分子化合物TPN10456能够有效减轻多发性硬化症小鼠临床症状

发布时间:2020-11-16  

20201027日,Cellular & Molecular ImmunologyCMI)杂志在线发表3344体育官方入口杜昌升教授和中科院上海药物研究所沈敬山教授研究组合作完成的题为A novel small-molecule TPN10456 inhibits Th17 differentiation and protects against experimental autoimmune encephalomyelitis的研究论文。本文通过构建小鼠多发性硬化症模型发现新型小分子化合物TPN10456可有效减轻疾病模型小鼠的临床症状。

多发性硬化症(Multiple sclerosis, MS)被认为是一种典型的由包含T细胞介导的中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病,其特征是Th1Th17等效应T细胞入侵神经系统诱导炎症反应、继而导致神经纤维脱髓鞘、轴突损伤和神经元信号中断,患者病情一般随着时间逐步加强,最终致瘫致残。目前人们普遍认为MS是一种受遗传、表观遗传和环境因素影响的异质性、多因素疾病。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)与MS有许多临床、病理和组织学上的相似之处,是最常用的动物模型。随着MS发病机制的逐步揭示,已经多种疾病干预药物,这些药物能够一定程度上抑制效应T细胞等炎症细胞入侵神经系统。然而,这些药物只是部分阻止MS疾病的恶化,不能带来完全缓解,部分药物的副作用很强。因此寻找新的、具有良好的疗效和较少的副作用药物是当前亟待解决的问题。

在本研究中,通过与中科院药物所沈敬山教授课题组合作,利用结构驱动优化设计并合成了一种新型的小分子化合物TPN10456,我们发现TPN10456在体外以剂量依赖性的方式显著抑制小鼠和人Th17的分化,有趣的是,TPN10456特异性地抑制了致病性Th17细胞的分化,而不是常规的Th17。通过疾病小鼠模型的治疗研究发现,TPN10456治疗组的小鼠表现出显著减轻的EAE临床评分、中枢神经系统中白细胞浸润、以及神经纤维髓鞘的损伤程度。在外周淋巴器官、脾脏、引流淋巴结和中枢神经系统中,Th17细胞是EAE/MS进展中的主要致病效应CD4+ T细胞之一,其比例明显降低。综上所述,我们的发现表明TPN10456可以抑制Th17细胞,有效改善EAE临床症状,这可能为MS提供一种有前途的临床干预,并为其他自身免疫性和炎症性疾病的提供潜在治疗策略,相关成果已经申报专利。

本研究在杜昌升教授指导下完成。论文的第一作者为来自3344体育官方入口的博士研究生杨翠霞、博士后吕婕、上海药物所蒋翔锐教授。参与此项研究工作的还有博士研究生刘光宇、谢玲、凯迪热亚·赛买尔。杜昌升教授课题组一直从事以MS为代表的自身免疫疾病的发病机理解析和诊治新策略的研究,为治疗自身免疫疾病提供新的潜在药物靶点。本研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、上海市教委、及3344体育官方入口项目的资助,在3344体育官方入口完成。


1说明:TPN10456能够通过抑制Th17细胞分化而有效减轻多发性硬化症小鼠临床症状


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