心肌梗死（Myocardial infarction）发病率和死亡率在我国位居前列。尽管药物溶栓或介入治疗及时通开血管能有效抢救病人，但长期死亡率和心梗后心衰发生率依然很高。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂-恩格列净（EMPA）已广泛用于糖尿病和心衰病人，但其保护机制尚未完全阐明。B淋巴细胞具有产生抗体、提呈抗原、分泌细胞因子的功能，广泛参与免疫应答过程，对心血管系统有重要影响，但心梗后B细胞如何参与心梗免疫应答的调控机制仍不清楚。

2022年9月28日，3344体育官方入口项耀祖课题组在Basic Research in Cardiology杂志发表了题为“Bone marrow‑derived naïve B lymphocytes improve heart function after myocardial infarction: a novel cardioprotective mechanism for empagliflozin”的论文，发现EMPA抑制了心梗后糖皮质激素上升引起的骨髓Naïve B细胞自噬性死亡，而回补骨髓B细胞能显著改善心梗后心室重塑，为心梗适应性免疫反应的调节提供了新的机制见解。

为了探究B细胞在急性心梗中的作用，研究人员首先通过免疫细胞跨组织的动态变化发现心梗后24小时骨髓B细胞数量骤降，脾脏B细胞数量在急性期保持稳定。同时，心梗3天后脾脏，血液及心脏B细胞数量升高伴随骨髓B细胞数量持续降低，以上结果表明心梗3天后心脏和血液中的B细胞增加主要归功于脾脏。骨髓作为B细胞分化场所，同样也能产生成熟的IgD^hi B细胞，其在心梗后的作用还未知。在此基础上，研究人员首次建立了二次心梗模型，发现EMPA具有剂量依赖性心脏保护作用，使I/R后的骨髓B细胞数量显著升高、心功能改善、纤维化面积降低。这些结果共同提示，骨髓来源的B细胞在心梗后心脏损伤修复中起关键作用，同时EMPA可能直接作用于B细胞发挥心脏保护作用。

图1  B细胞跨组织的动态变化及EMPA使I/R后的骨髓B细胞数量升高、心功能改善

 为了明确心梗对骨髓B细胞组分的影响以及EMPA作用的靶细胞，研究人员对心梗及EMPA处理的小鼠骨髓免疫细胞进行单细胞测序，确定了骨髓Naïve B细胞（B220+CD19+CD43-IgM+IgD+）主要响应心梗刺激，数量显著减少，而在EMPA作用下该类群细胞恢复了其数量和功能。此外，研究人员通过对急性心梗患者PCI介入治疗后病人血液样品分析，结果显示，与健康对照相比在接受PCI的心梗患者中，血液总B细胞数量增加与射血分数增加呈正相关，表明淋巴细胞减少与心力衰竭患者预后具有相关性。

图2 骨髓Naïve B细胞主要响应心梗刺激并在EMPA作用下数量回升

为了进一步探究心梗后骨髓B细胞发挥心脏保护作用的机制，结合心梗后B细胞数量在短时间内急剧降低这一现象和单细胞测序通路分析结果，研究人员发现心梗触发小鼠神经内分泌系统释放的糖皮质激素，会直接诱导NHE1介导的骨髓B细胞自噬性死亡，并且抑制B细胞祖细胞的增殖和分化。NHE1敲除小鼠的体内外实验共同证明EMPA直接作用于骨髓B细胞表面的NHE1膜蛋白影响心梗后小鼠的B细胞数量及功能。同时，研究人员发现回输骨髓来源的B细胞尤其是Naïve B细胞显著改善小鼠心肌梗死后的心功能并缩小了梗死面积，这为临床转化提供理论基础。

综上，该研究为心梗期间适应性免疫反应的调节提供了新的机制见解，为心脏保护治疗特别是针对骨髓B发育以改善心室重构和减少心梗后的心力衰竭提供了新的策略。

图3  EMPA抑制心梗后糖皮质激素升高引起的骨髓Naïve B细胞自噬性死亡

3344体育官方入口博士研究生徐越以及博士后姜凯为本文的共同第一作者。3344体育官方入口项耀祖教授为本文的通讯作者。该研究得到了科技部、基金委和上海市科委项目支持。