2022年4月1日,国际免疫学权威杂志The Journal of Immunology发表了3344体育官方入口杜昌升教授课题组题为“Chlorzoxazone Alleviates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis via Inhibiting IL-6 Secretion of Dendritic Cells”的研究论文。本文通过构建小鼠多发性硬化症模型,发现小分子药物氯唑沙宗(Chlorzoxazone)可有效减轻EAE小鼠的临床症状。
多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)被认为是一种中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)多发性神经病变的慢性自身免疫性疾病,以炎症浸润、脱髓鞘、神经元轴突变性为特征,在世界范围内超过300万人患有MS,而且发病率还在继续增加,导致相当大的社会和经济负担。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis ,EAE)与MS有许多临床、病理和组织学上的相似之处,是最常用的动物模型。树突状细胞(dendritic cell,DC)为体内功能最为强大的专职抗原递呈细胞,被认为是连接适应性免疫和固有性免疫的桥梁。有研究表明,DC主要通过分泌细胞因子对T细胞分化进行紧密调控,直接影响初始 T细胞的分化命运,使其分化为效应性T细胞或调节性T细胞。其中DC所分泌的IL-6对于Th17的分化是必不可少的。因此,阻断DC/IL-6分泌可能会是干预MS的一种有效方法。
氯唑沙宗(Chlorzoxazone)是一种中枢性肌肉松弛剂,它主要作用于中枢神经系统,在脊椎和大脑下皮层区抑制多突反射弧,从而对痉挛性骨骼肌产生肌肉松弛作用。早期研究表明,Chlorzoxazone可以促进骨髓间充质干细胞(MSCs)在体外对T细胞活化和增殖的抑制作用。然而,Chlorzoxazone是否对MS具有一定的治疗作用尚不清楚。与对照组相比,Chlorzoxazone治疗组小鼠EAE症状显著缓解,表现为具有临床评分降低、中枢神经系统白细胞浸润减少和脱髓鞘现象明显改善。Th17在脾脏和CNS中比例均明显降低。Chlorzoxazone处理抑制骨髓诱导产生的DC细胞分泌IL-6的能力,同时我们发现Chlorzoxazone治疗的EAE小鼠的血清和脾脏DC中的IL-6水平降低,DC-T细胞共培养实验证明Chlorzoxazone是通过降低DC/IL-6分泌减少Th17的分化比例。因此,我们的研究表明Chlorzoxazone可以通过抑制DC/IL-6分泌和Th17的分化缓解MS的临床症状。本研究为Chlorzoxazone预防小鼠EAE发病提供了理论依据,同时为MS机制研究和疾病治疗提供新的线索。
本研究在杜昌升教授指导下完成。论文的第一作者为来自3344体育官方入口的博士后吕婕,参与此项研究工作的还有张儒副教授、石昌杰老师、花秋红老师,研究生韩梦瑶,以及本科生向政龙、龚燃。杜昌升研究组一直从事以MS为代表的自身免疫疾病的发病机理解析和诊治新策略的研究,为治疗自身免疫疾病提供新的潜在药物靶点。本研究得到国家自然科学基金、国家药物研究重点实验室及3344体育官方入口项目的资助,在3344体育官方入口完成。
图1说明:氯唑沙宗(Chlorzoxazone)能够通过抑制DC细胞中IL-6分泌从而
抑制Th17细胞分化、有效减轻多发性硬化症小鼠临床症状
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