2017年5月17日，The Journal of Immunology 杂志在线发表了3344体育官方入口杜昌升教授研究组完成的题为“Critical Role of P2Y12 Receptor in Regulation of Th17 Differentiation and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Pathogenesis”的研究论文。本文利用基因干预及药物干预的手段揭示了P2Y12 受体参与调控多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）等自身免疫疾病的发病过程。

        多发性硬化症（MS）是一种免疫细胞介导的脱髓鞘性神经退行性自身免疫病，其病理特征为髓鞘脱失，神经元损伤，炎症细胞浸润；其发病表现为视觉障碍、肢体无力、平衡感失调等。但到目前为止其内在的发病机制尚未完全阐明，治疗手段有限，因此研究和发现新的治疗靶点对MS的治疗非常关键。实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)是研究MS的理想模型。其发病原理主要为T细胞、尤其是致病性的Th1和Th17在免疫系统的过度激活所导致的神经系统的炎症反应，发病病理学和组织学特征与MS基本一致。

        G蛋白偶联受体（G protein–coupled receptors, GPCRs）是人体内最大的蛋白质受体家族，参与许多生物反应及人类疾病的信号转导过程，是疾病治疗的重要药物靶点，P2Y12受体也是一种GPCR受体，隶属于嘌呤P2受体家族。本研究发现，在EAE发病过程中，P2Y12受体的表达量上调，预示着P2Y12受体可能在EAE的发病中具有重要作用。进一步研究证实，P2Y12敲除小鼠的EAE发病症状与野生型对照小鼠相比明显减轻，且外周免疫器官中致病性的Th17细胞减少。进一步的研究发现通过受体拮抗剂阻断P2Y12功能，可以很好的环节疾病小鼠的症状。通过T细胞的体外分化实验证明了敲除P2Y12能够抑制CD4+ T细胞向致病性Th17细胞的分化。更有趣的是，基于TNBS（2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid）诱导的肠炎和STZ（Streptozocin）诱导的I型糖尿病小鼠模型的研究进一步发现，利用基因敲除以及药物阻断的方式抑制P2Y12受体，能够显著减轻TNBS诱导的肠炎以及STZ诱导I型糖尿病的发病。本研究揭示了P2Y12受体在Th17细胞分化、及T细胞介导的自身免疫病的发病过程中的调控作用，受体拮抗剂对于模型小鼠有着显著的治疗作用，这提示P2Y12可能作为治疗多发性硬化症，自身免疫性肠炎以及一型糖尿病等自身免疫疾病的潜在药物靶点。

        本研究是在杜昌升教授的指导下完成。论文的第一作者为3344体育官方入口的硕士生覃朝燕、博士生周金凤同学。参与此项工作的还有3344体育官方入口博士生赖炜明、杨翠霞、蔡盈盈、陈帅等。杜昌升研究组一直从事以 MS 为代表的自身免疫疾病的发病机理解析和诊治新策略的研究，为治疗自身免疫疾病提供新的潜在药物靶点。本研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、上海市教委、及3344体育官方入口项目的资助，在3344体育官方入口完成。

 

图1：P2Y12通过外周免疫系统调控多发性硬化症的发病