科研进展

薛雷教授研究组揭示阿尔茨海默症的发病新机理

发布时间:2014-09-29  

        2014年5月,自然出版社旗下杂志《Cell Death & Disease》发表了3344体育官方入口薛雷教授研究组题为“FoxO mediates APP-induced AICD-dependent cell death”的研究论文。2014年8月,该研究成果被国家自然科学基金委选录,在《Science Foundation in China》中报道。

        阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),俗称老年痴呆症,是发病率最高的神经退行性疾病,和衰老密切相关。目前世界上大约5-10%的人在65岁后表现出老年痴呆的症状,85岁以上的人群中约有50%的人患有此病。患者主要表现出记忆力下降,判断推理能力降低等。阿尔茨海默症的一个主要病理特征是大脑中沉积的老年斑(senile plaques,SP),其主要成分是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的剪切产物Aβ。据此,Aβ的堆积被认为是发生阿尔茨海默症的主要原因。但是,有些患者在Aβ堆积前就表现出阿尔茨海默病的症状, 而通过抗体清除Aβ的堆积亦不能改善患者的症状,说明Aβ的堆积可能并不是导致阿尔茨海默症的直接原因。已知APP蛋白通过γ分泌酶的剪切不仅能产生Aβ,还同时产生胞内片段AICD。与Aβ相比,AICD的生理和病理功能目前尚不清楚。

        薛雷教授研究组利用果蝇为模式动物,在果蝇的神经系统和非神经系统中表达人源APP蛋白,证明APP在各种组织细胞中均能诱导细胞死亡,并导致果蝇运动能力的缺陷,而APP的这种能力依赖于其胞内片段AICD。通过大规模的遗传筛选,他们发现转录因子FoxO是调控APP功能的重要下游基因。随后,他们在人类培养细胞中证明了AICD和FoxO相互结合,在氧化压力下从细胞质转移到细胞核中,共同调控细胞凋亡基因 - Bim的表达。最后,他们发现在阿尔茨海默症小鼠(APP/PS1)的大脑中Bim的表达的确上调。这项研究不仅揭示了阿尔茨海默症的发病机理,而且为疾病的治疗提供了新的方案和药物靶点。

        薛雷研究组的博士生王行军和博士后王志强为论文共同第一作者,研究生陈俞钧、胡雨佳和黄希瑞参与了部分研究。该项目得到了科技部、自然科学基金委、国家教委和上海市科委的经费支持。

(图示AICD/FoxO 致病假说)

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